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科学家在蠕虫身上找到了抗衰老的新途径

时间:2019-04-13 21:48来源:永旺彩票 点击:

最近的一项研究发现,衰老的小鼠脑中,其 MAGL 酶的活动水平也更高。综上所述,深入研究蠕虫体内的 FAAH-4 / 2-AG 途径,有望在未来某个时刻,带来延长人类寿命的新方法。

蠕虫体内的 FAAH-4,与人类或其它哺乳动物的 MAGL 酶有着相同的作用 —— 分解 2-AG —— 而 2-AG 与哺乳动物的衰老有关。

后者是一种被称作内源性大麻素(endocannabinoid)的重要神经递质,能够激活其中一个受主要精神活性成分影响的受体。

奇怪的是,秀丽隐杆线虫蠕虫体内并不存在相应的 MAGL 酶,因此 JZL184 在这些动物身上的靶标,仍然是个谜。

代谢过程对于确定寿命和衰老的速度至关重要,丝氨酸水解酶就是一种主要的代谢酶。我们认为很有很大的可能,以这种方式找到一种与衰老密切相关的酶。

在找到让这些化合物透过蠕虫外皮的方法后,Chen 在满一日的成虫身上进行了测试。结果发现,某些化合物能够让蠕虫的平均寿命至少延长 15% 。

以往的寿命研究中,通常涉及在生物的胚胎阶段剔除特定的沉默基因片段,观察其是否能够影响受试动物的平均寿命。

最后, 第三方这项研究得到了美国国立卫生研究院(DA033760,CA215249)、Damon Runyon 癌症研究基金会、以及 Abide Therapeutics,Inc 的支持。

这种方法的美妙之处在于,我们发现的任何延长寿命的化合物,都可以在哺乳动物身上研究相同的机理和标靶,看它们是否拥有同样的调节效用。

其中有一种叫做 JZL184 的氨基甲酸酯化合物,在最佳剂量下,它能够将蠕虫的寿命延长 45% 。

有趣的是,在新研究中,Cravatt 团队采取了借助小分子化合物,来破坏成虫体内相关酶通路的方法,以期揭示调节生物寿命的途径。

具体来说,其引入了一种强有力的方法,能够将化学探针应用于蠕虫等实验动物,以促进可能与人类相关的生物学发现。

不过 Chen 很快发现,JZL184 在蠕虫中的主要目标酶之一,就是 4 号脂肪酸酰胺水解酶(FAAH-4)。

研究合著者、Scripps Research 分子医学系副教授 Michael Petrascheck 博士称:

在这个新项目中,他们决定对秀丽隐杆线虫蛔虫的衰老展开深入的研究。通常情况下,这种小蠕虫只能存活几周的时间。

接受 JZL184 疗法的蠕虫,有一半以上继续存活、并且在 30 天时依然健康。而未接受 JZL184 疗法的蠕虫,全都早早地死去。

Cravatt 以开发先进的“化学蛋白质组学”的方法而为人们所熟知,其方法可用于对酶(及其生物调节途径)的研究。

(图自:Scripps Research)

尽管 FAAH-4 和 MAGL 在氨基酸序列或 3-D 折叠方面没有相关性,但研究团队在后续实验中得到了一个惊人的发现:

资深研究作者 Benjamin Cravatt 博士与 Scripps Research 化学生物教授 Gilula Chair 表示:“这项研究揭示了一种新的生命延寿途径”。

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研究一作、Cravatt 实验室研究生 Alice Chen 表示:团队尝试了化合物库中的大约 100 种,它们都可以抑制哺乳动物体内的丝氨酸水解酶。

作为对比,在小鼠上实验的话,可能需要耗费 2~3 年的时间。因此从理论上来讲,选择秀丽隐杆线虫蛔虫作为研究对象,是再合适不过了。

原标题为:《Pharmacological convergence reveals a lipid pathway that regulates C. elegans lifespan》

据悉,JZL184 由 Cravatt 实验室开发,最初只是作为哺乳动物单酰甘油脂肪酶(MAGL)的抑制剂。它的正常工作,包括对 2-AG 分子的分解。

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